大连医科大学：神经干细胞移植治疗脑瘫的安全性和有效性结果分析
1970-01-01 08:00来源：人参果细胞网 作者：
神经干细胞(NSC)被认为对神经系统疾病具有最大的治疗潜力，因为它们可以分化成各种神经元和神经胶质细胞。
2023年2月，大连医科大学第一附属医院刘晶教授在《StemCellResearch&Therapy》期刊杂志上发表了一篇关于《神经干细胞移植治疗脑瘫的安全性和有效性结果：一项随机1/2期对照试验》的论文。
论文主要研究评估了神经干细胞移植治疗脑瘫的安全性和有效性。执行基于脑电图(EEG)的功能性脑网络(FBN)分析和基于T1加权图像的基于体素的形态测量学(VBM)分析，以评估大脑的功能和结构变化。
方法：共25名3-12岁的CP患者被随机分配到治疗组（n=15），接受鼻内输注装载鼻贴的NSCs和康复治疗，或对照组（n=10）接受康复治疗仅治疗。
主要评估是安全性（通过不良事件(AE)的发生率、实验室和影像学检查进行评估）和粗大运动功能测量88(GMFM-88)、日常生活活动(ADL)量表的变化，儿童睡眠障碍量表(SDSC)和一些经过改编的量表。
次要评估是FBN和VBM分析。
结果：在整个治疗期间和随访期间，未观察到与神经干细胞治疗相关的严重不良事件。
在24个月的随访期间仅发生了四次AE。治疗前后实验室检查无明显差异，磁共振成像未见鼻部及颅内异常肿块。
与对照组相比，治疗组患者在治疗后24个月的GMFM-88和ADL均有明显改善。与基线相比，治疗组治疗后24个月精细运动功能、社交能力、生活适应能力、表达能力、GMFM-88、ADL量表评分显着升高，而SDSC评分显着降低。与基线相比，FBN分析显示脑网络能量大幅下降。
结论：我们的结果表明，神经干细胞移植经鼻内给药具有良好的耐受性，并且可能对脑瘫儿童有益。
耳鼻喉科医师在5分钟内将装有贴片的NSCs(5×105/kg)放置在双侧鼻腔的嗅裂上。之后，要求患者仰卧并监测至少4小时。每例患儿间隔1个月接受3次NSCs移植。
NSCs鼻贴片复合物24名患者在24个月的临床研究期间完成了随访。我们使用基线和24个月终点的量表数据评估了治疗组和对照组的临床改善情况。粗大运动功能、精细运动功能、自理能力、社交能力、表达能力和睡眠质量的量表评分显示，治疗组和对照组在基线时没有明显差异（表1）。
表1如表1所示结果表明，神经干细胞移植经鼻内给药可以改善患者的临床症状，如运动、语言、认知、自理能力，甚至睡眠质量。
为探讨神经干细胞改善脑瘫患者临床症状的起效时间及其治疗效果的稳定性，我们进一步分析了治疗组患者不同时间点的评价量表数据。我们在不同的随访时间点观察到除LAS和GMFM-88-A外的所有量表均有统计学意义的显着增加（表2）。
表2治疗组基线至24个月量表变化
1M：治疗后1个月；3M：治疗后3个月；6M：治疗后6个月；24M：治疗后24个月；GMFM：粗大运动功能测量；ADL：日常生活活动；FMFS：精细运动功能量表；SS：社交量表；LAS：生活适应量表；EAS：表达能力量表。临床数据表明，所有显着改善一直持续到治疗组移植后24M。结果表明，神经干细胞鼻内给药可导致脑瘫患者的长期改善，并且在粗大运动的早期阶段效果更为明显。
为了进一步探讨接受神经干细胞移植的脑瘫患者脑功能的变化，我们对所有入选患者的脑电图进行了基于图论的FBN分析。如图3a所示，随着干预的进行，两组睡眠脑电图FBN连接均呈逐渐减弱趋势。
与基线相比，治疗组BNE在24M有显着下降（P<0.05），而对照组也有下降，但差异无统计学意义。对照组D、C、E随时间呈下降趋势，而治疗组D、C呈U型曲线，而E呈下降趋势。L在两组中均呈上升趋势，但无显着差异。BNE的减少可能表明所有患者的睡眠稳态增加，尤其是接受神经干细胞移植的儿童。
图3：脑功能网络分析，红线：节点之间的连通性，红线越粗相关性越强，红线越细相关性越弱a:所有患者睡眠期脑功能网络；b:两组脑网络能量变化；c:两组的度数、聚类系数、全局效率、特征路径长度的变化；基线：治疗前；6M：治疗后6个月；24M：治疗后24个月；P1-P14：治疗组患者；P16-P25：对照组患者；节点：八个电极（C3、C4、P3、P4、O1、O2、P7、P8）的位置；
作者在谈到为何选择鼻腔给药时，她认为干细胞最合适的给药途径仍然未知。虽然鞘内给药和静脉内/动脉内注射是脑瘫干细胞治疗最常用的给药策略，但她认为鞘内注射引起的许多不良事件(如穿刺部位出血、感染和脑脊液漏)，这些都可能会降低脑瘫儿童的手术耐受性，且移植方法引起的继发性损伤会中和干细胞介导的部分效应。
如果通过血管内输注，由于体积大，干细胞倾向于在具有丰富毛细血管网的器官中积累，尤其是肺部和肝脏，增加了微血管栓塞的可能性。鼻腔给药可降低了不良事件的发生率和严重程度。
同时，血脑屏障的局限性使得干细胞难以通过血管内输注进入中枢神经系统，降低了干细胞的利用率，像鞘内给药这样的侵入性操作很难被儿童耐受。鼻腔给药提供了一种绕过血脑屏障的非侵入性方法，可以有效地将干细胞输送至大脑，避免侵入性操作对脑组织造成二次损伤。
在该研究中，神经干细胞治疗后，功能改善可维持24个月，并继续改善。
在神经干细胞治疗后的不同时间点对治疗组患者的量表评估显示，临床症状的显著改善早在神经干细胞移植后1个月就出现了，并且随着时间的推移而稳定。这些临床结果为鼻内给予神经干细胞治疗脑瘫，从临床试验到临床应用提供了有力的证据。
神经干细胞移植治疗脑瘫后，脑瘫患者的睡眠质量评估显示显著改善，这表明睡眠稳态增加。在睡眠期间，自发活动会消耗大量能量来重组神经网络，增加突触强度和恢复细胞稳态。治疗组由睡眠脑电图数据构建的FBN拓扑特征BNE的下降可能与这种回归事件——突触可塑性重塑有关。
神经干细胞可以特异性分化为多种神经细胞，甚至参与脑周细胞的重塑和新生血管形成，构建新的神经突触网络，提高突触和神经元的可塑性。突触可塑性的增加有利于神经网络的优化和大脑功能的成熟。
这张图片显示了由诱导性多能干细胞产生的神经干细胞对于基于干细胞的疗法来说，恢复功能至关重要。该研究表明，鼻内输送神经干细胞在促进可塑性和稳定性的调节中起着积极的作用，BNE的减少可能是脑瘫患者大脑网络功能改善的一个重要指标。
神经损伤恢复的另一个表现是形态重建。通过对T1加权图像的VBM分析，作者发现在神经干细胞治疗后6个月，大脑灰质的总体积呈上升趋势，增加了约1.51%(尽管没有统计学意义)。一项研究提示，研究人员测量了从婴儿期到成年后期的大脑形态，发现皮质灰质的体积在4岁左右达到峰值，此后开始下降。
在本研究中，治疗组患者的平均年龄为6.73±2.12岁，这表明皮质脑体积的增加并非来自患者自身的生长发育。此外，与视觉、语言、感觉、手眼协调以及社会和情感处理相关脑区的增加，为神经干细胞对这些脑区的形态学影响提供了客观证据。
本研究是干细胞鼻腔给药在人体内的首次尝试（按：原文如此，美国2016年注册的临床试验NCT02795052更早），为今后干细胞鼻腔移植提供了参考依据。同时，研究者首次引入FBN分析，从睡眠脑电图的角度评估干细胞治疗后的脑功能变化，为评估干细胞治疗的疗效提供了客观依据。
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参考文献：LvZ,LiY,WangY,etal.Safetyandefficacyoutcomesafterintranasaladministrationofneuralstemcellsincerebralpalsy:arandomizedphase1/2controlledtrial.StemCellResTher.2023;14(1):23.Published2023Feb9.doi:10.1186/s13287-022-03234-y
标签:干细胞治疗·干细胞治疗脑瘫·神经干细胞移植
